中老年患者慢慢出现上楼、行走气短；或长期咳嗽、咳痰；或没有明显不适，做胸部X线片或CT检查，提示有慢性支气管炎、肺气肿。就诊时医生往往会让病人再做肺功能检查，然后给出诊断“慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺或COPD）”，给予长期吸入糖皮质激素（ICS）和（或）气道扩张剂等治疗。既往患者对吸入药物常有恐惧，担心会上瘾、激素副作用大，依从性差。随着宣传力度加大，患者逐渐认识到吸入用药直达气道，剂量小，起效快，副作用小；吸入药普及率提高，也取得了一定治疗效果。科学技术不断发展，吸入药物制剂越来越多，并且不同制剂的吸入要求不同，给患者提供了更多选择，同时也给患者带来较大困惑。药物应用混乱、吸入方法不规范是常见问题。各种药物有什么不同？如何选择吸入药物和吸药方式？有必要系统盘点。

一、吸入药物种类

根据药理作用主要分两大类。

（一）气道扩张剂按作用环节主要分两类。

1.肾上腺素受体激动剂

(1) 药理机制：通过选择性兴奋β2肾上腺素受体使气道平滑肌松弛，具体强大的扩张气道作用；对心脏β1受体作用微弱，对心血管疾病影响小。

(2) 分类及特性：主要根据药物起效速度和持续时间分类。

1）短效β2受体激动剂（SABA）：起效快，作用时间短；常用药有特布他林、沙丁胺醇等。主要用于缓解症状和急救；一般不作为治疗用药。

2）长效β2受体激动剂（LABA）：较SABA更持久地扩张气道，主要作为治疗药物。早期开发药物主要有：沙美特罗和福莫特罗，作用时间皆约12小时，每日2次用药，前者起效慢，不作为急性发作时的急救用药；后者起效快，可作为急救用药。近年来新型LABA包括茚达特罗、奥达特罗和维兰特罗等，皆起效较快，起效时间与SABA相当；且作用时间更长，药效持续时间可达24小时。每日只需用药一次。

(3) 副作用：药物有较高的选择性，对β1受体的作用微弱；加之局部用药，剂量低，安全性非常好。药物试验和临床实践均显示：LABA在合并心血管疾患的慢阻肺患者也有较好的安全性，稳定期慢阻肺患者无需更改吸入剂类型。药物作用有一定个体差异，部分患者β1受体作用略强，故可出现窦性心动过速、肌肉震颤、头晕和头疼，但上述症状严重程度及发生率均远低于口服剂型，心律失常等较重的不良反应罕见。

2.抗胆碱能药物

(1) 药理机制与分类：阻断胆碱能（M）受体，松弛气道平滑肌，根据作用时间大体分两类。

1）短效抗胆碱能药物（SAMA）主要有异丙托溴铵，选择性较差，同时拮抗M1、M2、M3受体，15分钟起效，速度不如SABA快，持续时间4-6小时，每天用药3-4次，应用日趋减少。

2）长效抗胆碱能药物（LAMA）能够持久地结合M3受体，快速与M2受体分离，扩张气道。有噻托溴铵、格隆溴铵、乌美溴铵等。格隆溴铵5分钟起效，乌美溴铵5-15分钟起效，噻托溴铵30分钟内起效。格隆溴铵药效持续12-24小时，噻托溴铵和乌美溴铵作用持续24小时。乌美溴铵与M3受体亲和力最强，噻托溴铵次之，格隆溴铵最弱，故乌美溴铵效能最高。LAMA在减少急性加重及住院频率方面优于LABA，可单药或联合LABA用于慢阻肺患者的长期治疗。

(3) 副作用：M1受体主要分布于交感神经节后纤维和胃壁细胞；M2胆碱受体主要分布于心脏、脑、自主神经节、平滑肌；M3受体主要分布于外分泌腺体、平滑肌等。多项研究发现COPD患者呼吸道和肺组织中的M受体数量减少，其中M1和M3受体比例增加，M2受体比例降低。噻托溴铵对M1、M2、M3受体具有相似的亲和性，但与M1、M3受体结合后解离缓慢，与M2受体结合后可迅速解离，对心、脑血管副作用少。格隆溴铵与M3受体的亲和力是M2受体的3倍，乌美溴铵与M3受体的亲和力是M2受体的4倍，故两者副作用发生率更低，程度更轻，除可能出现轻度口干外，其他副作用，如加重青光眼、诱发尿潴留等罕见。

（二）糖皮质激素

1.药理机制 ICS具有强大的抗炎作用，可减轻气道炎症反应。

2.药物及特性常用ICS有：布地奈德（BUD）、氟替卡松（FP）、丙酸倍氯米松（BDP）等。FP与受体结合亲和力及选择性最高，在肺内滞留率高，作用时间长，副作用小。BUD有独特的酯化作用，使其在肺部滞留时间延长；半衰期比FP短，重复给药在组织不容易积累。FP与BUD局部抗炎作用强弱比较报道不一，BDP局部抗炎作用最弱，故所需治疗剂量大于前二者，且70%的代谢产物进入血循环后仍有活性，副作用发生率相对较高。长期单一应用ICS治疗并不能阻止COPD患者肺功能的下降趋势，对病死率亦无明显改善，因此不推荐对稳定期慢阻肺患者单一应用ICS治疗，常与支气管扩张剂联合使用。

3.副作用发生率非常低。在具有肺炎高危因素的患者中，ICS有增加肺炎的风险，其中较明确的高危因素有：吸烟、年龄≥55岁、有急性加重史或肺炎史、体重指数二、药物组合

不同COPD患者严重程度不同、合并其他系统疾病有差异。为保障或增强疗效，减少药物副作用；联合用药较单一用药的机会更多。

（一）二联药物

1.双支气管扩张剂 β2 受体激动剂主要发布在大气道，胆碱受体主要发布在小气道，β2受体激动剂和M受体阻断剂联合应用常有协同或相加作用，前者兴奋气道内副交感神经突触上的β2受体，使乙酰胆碱介导的支气管收缩的信号级联失活，从而抑制胆碱能神经介质传递；阻断M受体可去除β2受体的减敏效应，从而增强β2受体激动剂的作用。LABA和LAMA联用缓解症状、改善肺功能的作用均优于单药。有研究报道：双支扩剂能够显著减轻慢阻肺患者的肺过度充气，同时改善左心室舒张末期充盈容积和心功能。目前应用的双支扩剂有：杰润（茚达特罗+格隆溴铵）、欧乐欣（维兰特罗+乌美溴铵）、思合华能倍乐（奥达特罗+噻托溴铵）、百沃平令畅（福莫特罗+格隆溴铵）。目前缺乏不同双支扩剂之间比较的临床数据，仅个别研究显示欧乐欣改善肺功能稍优于杰润、思合华能倍乐。

2.糖皮质激素与支气管扩张剂 ICS联合LABA可增强ICS抗炎作用，抑制气道重构；同时ICS可促进β2受体表达、抑制β2受体下调导致的β激动剂耐受性；主要用于存在气道高反应性证据的患者。目前应用产品有：信必可都保（布地奈德+福莫特罗）、舒利迭（氟替卡松+沙美特罗）、启尔畅（倍氯米松＋福莫特罗）、万瑞舒（糠酸氟替卡松＋维兰特罗）。舒利迭是最早上市的二联药物，在COPD患者中接受程度较高。信必可随后上市，由于其中福莫特罗起效快，可按需吸入缓解症状；临床研究显示在减少严重急性发作方面优于舒利迭。启尔畅和万瑞舒临床研究较少。

（二）三联药物目前主要有：倍泽瑞令畅，即布地格福吸入气雾剂（布地奈德＋富马酸福莫特罗＋格隆溴铵）；全再乐，即氟替美维吸入粉雾剂（糠酸氟替卡松＋维兰特罗＋乌美溴铵）。三联药物与ICS联合LABA相比在改善肺功能和临床症状评分；降低年急性加重发生率方面的效果更好，安全性相当，无累积不良事件；与LABA联合LAMA相比还可降低全因死亡率。两种三联制剂之间缺乏临床研究比较。

三、吸入装置

常用压力定量气雾剂（pMDI）、干粉吸入剂（DPI）和软雾吸入剂（SMI）三种。

（一）pMDI

1.机制：将药物以液体形式储存在加压罐中，预定剂量的药剂以气溶胶形式送达肺部。

2.特性：新型pMDI的共悬浮技术使药物可按等比例输出，不受吸气流速及使用前装置振摇的次数、持续时间和强度的影响，剂量输出稳定，药物在肺部沉积率也更高。

3.对使用者要求：pMDI对患者手口协调性要求较高，口手配合较差的患者可以将装有单向阀的储雾罐和pMDI相连接使用。

（二）DPI

1.机制：通过患者吸气和装置内部阻力产生湍流，使药物与载体解聚成粉雾入肺。

2.特性：通过患者吸气驱动吸入，不要求手口同步，但使用时口含装置咬口需要用合适力量和时间才能克服装置阻力，因此要求有最佳的吸气流速和足够的持续时间才能使药物微颗粒在肺部达到最大化沉积；若吸入药物颗粒速度过快，药物容易沉积于咽喉部。

3.对使用者要求：DPI对患者协同性要求较低，但需要中到高速的吸气流速，并持续2~3秒，即要求使用者能保持有力和持续的吸气动作。

（三）SMI

1. 机制：以旋转底座压缩弹簧所产生的机械能为动力形成和释放药物气溶胶。

2. 特性：主动释雾装置，不需要驱动剂。装置中毛细管从药筒取药，药量精准，剂量稳定。独特的阻滞（Uniblock）结构设计使释放出气溶胶的粒径微细、送药持续时间长，延长药物的可吸入时间。

3. 对使用者要求：延长吸气持续时间；对口手配合及吸气流速要求低。

四、吸入药物选择与注意事项

（一）COPD综合评估与分组用药

1. 评估 COPD确诊后要进行以下三项评估。

(1)症状评估：用改良版英国医学研究委员会呼吸困难问卷（mMRC）对呼吸困难严重程度进行评估，或用慢阻肺患者自我评估测试（CAT）进行综合症状评估。

(2)肺功能评估：目前临床使用慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)的标准，根据一秒率（FEV1/FVC）以及第一秒用力呼气容积（FEV1）占预计值百分比将COPD患者肺功能受损的严重程度分为1~4级。

(3) 急性加重风险评估：上一年发生2次及以上的中、重度急性加重，或者1次及以上因急性加重住院，评估为急性加重的高风险人群。

2.分组用药 2021年修订的《中国慢性阻塞性肺疾病诊治指南》参照2020年GOLD，根据以上三项评估将COPD分为ABCD四组，根据分组选择用药。A组：1种支气管舒张剂（短效或长效）。B组：LAMA或LABA；若患者CAT>20分，使用LAMA+LABA。C组：LAMA或ICS+LABA。D组：根据患者的情况选择LAMA或LAMA+LABA或ICS+LABA或ICS+LAMA+LABA。若CAT>20分，推荐首选LAMA+LABA。2023年GOLD将CD组合并E组，即将COPD分成A、B、E三组：A组：1种支气管舒张剂；Ｂ组：LAMA+LABA；Ｅ组：LAMA+LABA；如外周血嗜酸细胞计数（EOS）≥300个/ul使用LABA+LAMA+ICS。指南是基于药物及临床研究结果给出的药物使用推荐，实际药物治疗应该根据患者具体情况、既往用药反馈进行选择，并及时调整。

（二）LAMA＋LABA是ICS+LAMA？ LAMA＋LABA上市后，由于其疗效优于单药；不含激素，避免了相关的副作用，在患者中接受程度高。GOLD指南也高度评价LAMA＋LABA是改善症状的核心药物。各项药物临床试验比较LAMA＋LABA与ICS＋LABA疗效，结果并不相同。经过对各项研究入组人群进行比较分析后发现：中、重度肺功能受损，临床症状明显，没有频繁急性加重的患者，LABA＋LAMA能显著减少急性加重风险。对于一年内急性加重发作次数≥2次、EOS≥300个/ul、合并支气管哮喘或者具备支气管哮喘特征的患者应使用ICS＋LABA治疗。对于反复肺炎、EOS＜100个/μl、有分枝杆菌感染史的患者，则禁忌使用含ICS的方案，推荐使用LABA＋LAMA方案。

（三）二联还是三联？三联方案一般用于二联治疗后仍发生急性加重的患者。接受LAMA+LABA维持治疗的患者如症状仍控制不佳或反复急性发作，血EOS≥100个/μl时推荐升级至三联疗法。治疗升级后仍应评估病情，若发现患者并未因为加用ICS获益，且存在较高ICS不良反应风险时，应及时撤出ICS。对于接受ICS+LABA治疗后仍发生急性加重的患者，可升级至三联疗法。

（四）降级治疗 COPD患者应建立“评估-回顾-调整”长期随访的管理流程。临床上，患者症状稳定后降级治疗容易被忽视，尤其是三联治疗患者。为避免长期使用ICS带来的副作用，应定期评估、降级调整治疗。有研究显示：对非频繁急性加重且接受长期三联疗法的COPD患者，直接降级为LAMA+LABA治疗，急性加重的发生次数无变化。因此，对于非频繁急性加重的COPD患者在某一治疗开始后，应结合病情对再次评估，确定对患者的药物治疗方案是否进行调整；包括升级、降级治疗以及更换吸入装置等，从而制定更合适的方案。

五、吸入装置选择与注意事项

（一）根据可以达到的吸气流量、手口协调性选择吸入装置

1.吸气流量足（峰值≥30 L/min）、手口协调不佳的患者首选DPI，依次为pMDI+储物罐、SMI。

2.吸气流量不足（峰值（二）吸入技术培训

治疗前对患者进行吸入方法培训是必要的，加强医护人员学习培训也是必要的。要点如下。

1.吸入前：放松身体，头部竖直或稍后倾，保持气道通畅。手持吸入装置不倾斜。充分呼气后用口唇紧包吸嘴。

2.吸入：使用pMDI和SMI时需要缓慢深吸气至不再有气流吸入；使用DPI时需快速用力深吸气至不再有气流吸入。

3.吸入后：移开装置，屏气约10秒再呼气。吸入含ICS的药物后需充分漱口，排出口腔内残留药物。

4.说明：目前大多数药物说明书中配有二维码。扫描二维码会展示吸入教学视频。推荐培训方法：医护人员亲自演示，然后由患者实际操作，医护人员纠正患者操作错误，直至正确完成；患者回家后继续按教学视频复习；再次就诊时实际操作，由医护人员评价、纠正。鉴于老年患者容易遗忘，定期检查吸入方法是必要的；还可通过清点剩余药量来判断患者依从性。

（三）吸入装置更换

频繁更换装置会降低患者依从性，影响疗效，增加医疗开支。但对于经过多次培训仍无法掌握正确吸入方法或者对装置主观满意度差的患者，可更换装置，并随访、评估。

吸入药物是COPD治疗的重要方法。医生首先根据疾病严重程度分级决定使用何种药物或药物组合，然后再根据患者配合水平确定吸入装置。当患者正确操作吸入装置并定时、定量吸入药物后，才能最大限度发挥药物作用和降低负效应，改善咳、痰、喘症状，降低急性发作次数，提高生活质量。

作者简介

盛华

复旦大学附属华东医院呼吸科副主任医师，上海市医学会呼吸病学专科委员会危重与监护学组委员，中国医学装备协会呼吸病学装备技术学组委员。主持和参与多项国家级、市级课题；参与编写多部专业书籍。

朱蕾

医学博士、主任医师/教授、博士生导师，先后担任复旦大学附属中山医院呼吸科主任和北京清华长庚医院重症医学科主任、呼吸治疗科主任；现就职于复旦大学附属华东医院呼吸科。全国呼吸病学名词审定分委员会主任。致力于创立并完善以呼吸生理为基础，以呼吸功能检查、呼吸支持技术和综合治疗为核心的呼吸病和呼吸危重症诊治理论体系。代表作：临床呼吸生理学(1~2版)、临床肺功能(1~3版)、机械通气(1~4版)、体液代谢的平衡与紊乱(1~2版)、围术期重症监测与治疗。主持(联合)制定《呼吸病学名词》，为呼吸病学领域名词规范的最高标准。

作者：复旦大学附属华东医院盛华、朱蕾

科普｜认识慢性阻塞性肺疾病的常用吸入药物

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